Ihmisen beeta-amyloidi (1-42) -proteiini, joka tunnetaan myös nimellä Aβ 1-42, on avaintekijä Alzheimerin taudin mysteerien avaamisessa.Tällä peptidillä on keskeinen rooli amyloidiplakkien, arvoituksellisten klustereiden, muodostumisessa, jotka vahingoittavat Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivoja.Tuhoavalla vaikutuksella se häiritsee hermosolujen kommunikaatiota, laukaisee tulehduksen ja indusoi hermotoksisuutta, mikä johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen ja hermovaurioihin.Sen aggregaatio- ja toksisuusmekanismien tutkiminen ei ole vain elintärkeää;se on jännittävä matka kohti Alzheimerin pulman ratkaisemista ja tulevaisuuden hoitojen kehittämistä.
Ap 1-42 on 42 aminohapon peptidifragmentti, joka on peräisin amyloidiprekursoriproteiinin (APP) pilkkomisesta β- ja y-sekretaasien vaikutuksesta.Ap 1-42 on yksi amyloidiplakkien pääkomponenteista, jotka kerääntyvät potilaiden aivoihin, joilla on Alzheimerin tauti, hermostoa rappeuttava sairaus, jolle on tunnusomaista kognitiivinen heikkeneminen ja muistin menetys.Aβ 1-42:lla on osoitettu olevan erilaisia tehtäviä ja sovelluksia biologisessa ja biolääketieteellisessä tutkimuksessa, kuten:
1. Neurotoksisuus: Ap 1-42 voi muodostaa liukoisia oligomeerejä, jotka kykenevät sitoutumaan hermosolujen kalvoihin, reseptoreihin ja synapseihin ja häiritsemään niiden toimintaa.Nämä oligomeerit voivat myös aiheuttaa oksidatiivista stressiä, tulehdusta ja apoptoosia hermosoluissa, mikä johtaa synaptiseen menetykseen ja hermosolujen kuolemaan.Ap 1-42-oligomeerien katsotaan olevan neurotoksisempia kuin muiden Ap:n muotojen, kuten Ap 1-40:n, joka on Aβ:n yleisin muoto aivoissa.Ap 1-42 -oligomeerien uskotaan myös pystyvän lisääntymään solusta soluun, kuten prionit, ja laukaisemaan muiden proteiinien, kuten tau:n, väärinlaskostumisen ja aggregoitumisen, mikä muodostaa neurofibrillisiä vyyhtymiä Alzheimerin taudissa.
Ap 1-42:ta pidetään laajalti Ap-isoformina, jolla on suurin neurotoksisuus.Useat kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet Aβ 1-42:n neurotoksisuuden käyttämällä erilaisia menetelmiä ja malleja.Esimerkiksi Lesné et ai.(Brain, 2013) tutki Aβ-oligomeerien muodostumista ja toksisuutta, jotka ovat Aβ-monomeerien liukoisia aggregaatteja, ja osoittivat, että Aβ1-42-oligomeereillä oli voimakkaampi vahingollinen vaikutus hermosolujen synapseihin, mikä johti kognitiiviseen heikkenemiseen ja hermosolujen menetykseen.Lambert et ai.(Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998) korostivat Ap 1-42 -oligomeerien neurotoksisuutta ja havaitsivat, että niillä oli voimakas toksinen vaikutus keskushermostoon, mahdollisesti vaikuttamalla synapseihin ja välittäjäaineisiin.Walsh et ai.(Nature, 2002) osoittivat Ap 1-42 -oligomeerien estävän vaikutuksen hippokampuksen pitkäkestoiseen potentiaatioon (LTP) in vivo, joka on oppimisen ja muistin taustalla oleva solumekanismi.Tämä esto liittyi muistin ja oppimisen heikkenemiseen, mikä korosti Ap1-42-oligomeerien vaikutusta synaptiseen plastisuuteen.Shankar et ai.(Nature Medicine, 2008) eristi Aβ 1-42 -dimeerit suoraan Alzheimerin aivoista ja osoitti niiden vaikutuksen synaptiseen plastisuuteen ja muistiin tarjoten empiiristä näyttöä Ap 1-42 -oligomeerien neurotoksisuudesta.
Lisäksi Su et ai.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) suoritti Aβ 1-42:n aiheuttaman neurotoksisuuden transkriptomiikan ja proteomiikan SH-SY5Y-neuroblastoomasoluissa.He tunnistivat useita geenejä ja proteiineja, joihin Aβ 1-42 vaikutti reiteillä, jotka liittyvät apoptoottiseen prosessiin, proteiinien translaatioon, cAMP-kataboliseen prosessiin ja vasteeseen endoplasmisen retikulumin stressiin.Takeda et ai.(Biological Trace Element Research, 2020) tutki solunulkoisen Zn2+:n roolia Aβ 1-42:n aiheuttamassa neurotoksisuudessa Alzheimerin taudissa.He osoittivat, että Aβ 1-42:n aiheuttama solunsisäinen Zn2+-toksisuus kiihtyi ikääntymisen myötä, koska solunulkoisen Zn2+:n ikääntyminen lisääntyi.He ehdottivat, että Aβ 1-42, joka erittyy jatkuvasti hermosolujen päätteistä, aiheuttaa ikään liittyvää kognitiivista heikkenemistä ja hermoston rappeutumista solunsisäisen Zn2+-sääntelyn kautta.Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että Ap 1-42 on avaintekijä neurotoksisuuden ja taudin etenemisen välittämisessä Alzheimerin taudissa vaikuttamalla erilaisiin molekyyli- ja soluprosesseihin aivoissa.
2. Antimikrobinen vaikutus: Ap 1-42:lla on raportoitu olevan antimikrobista aktiivisuutta erilaisia patogeenejä, kuten bakteereja, sieniä ja viruksia, vastaan.Ap 1-42 voi sitoutua ja hajottaa mikrobisolujen kalvoja, mikä johtaa niiden hajoamiseen ja kuolemaan.Ap 1-42 voi myös aktivoida synnynnäistä immuunijärjestelmää ja värvätä tulehduksellisia soluja infektiokohtaan.Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet, että Aβ:n kerääntyminen aivoihin voi olla suojaava vaste kroonisia infektioita tai vammoja vastaan.Kuitenkin liiallinen tai epäsäännelty Ap:n tuotanto voi myös aiheuttaa sivuvaurioita isäntäsoluille ja kudoksille.
Ap 1-42:lla on raportoitu olevan antimikrobista aktiivisuutta useita patogeenejä, kuten bakteereja, sieniä ja viruksia, kuten Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans ja Herpes simplex -virus tyyppi 1, vastaan vuorovaikutuksessa niiden kalvojen ja aiheuttaen niiden hajoamisen ja hajoamisen.Kumar et ai.(Journal of Alzheimer's Disease, 2016) osoitti tämän vaikutuksen osoittamalla, että Aβ 1-42 muutti mikrobisolujen kalvon läpäisevyyttä ja morfologiaa, mikä johti niiden kuolemaan.Suoran antimikrobisen vaikutuksensa lisäksi Ap 1-42 voi myös moduloida synnynnäistä immuunivastetta ja värvätä tulehduksellisia soluja infektiokohtaan.Soscia et ai.(PLoS One, 2010) paljasti tämän roolin raportoimalla, että Ap 1-42 stimuloi tulehdusta edistävien sytokiinien ja kemokiinien, kuten interleukiini-6:n (IL-6), tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-α), monosyyttien, tuotantoa. kemoattraktanttiproteiini-1 (MCP-1) ja makrofagien tulehduksellinen proteiini-1-alfa (MIP-1α) mikroglioissa ja astrosyyteissä, aivojen tärkeimmissä immuunisoluissa.
Kuvio 2. Ap-peptideillä on antimikrobista aktiivisuutta.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. Alzheimerin tautiin liittyvä amyloidi-beetaproteiini on antimikrobinen peptidi. PLoS One . 2010 3. maaliskuuta 5(3):e9505.)
Vaikka jotkin tutkimukset ovat ehdottaneet, että Ap:n kerääntyminen aivoihin voi olla suojaava vaste kroonisia infektioita tai vammoja vastaan, koska Aβ voi toimia antimikrobisena peptidinä (AMP) ja eliminoida mahdollisia patogeenejä, Aβ:n ja mikrobien elementtien välinen monimutkainen vuorovaikutus säilyy tutkimuksen aihe.Herkkää tasapainoa korostavat Moirin et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2018), joka viittaa siihen, että epätasapainoinen tai liiallinen Aβ-tuotanto voi vahingossa vahingoittaa isäntäsoluja ja kudoksia, mikä kuvastaa Ap:n roolien monimutkaista kaksoisluonnetta infektioissa ja hermoston rappeutumisessa.Ap:n liiallinen tai epäsäännelty tuotanto voi johtaa sen aggregoitumiseen ja kerääntymiseen aivoihin, jolloin muodostuu myrkyllisiä oligomeerejä ja fibrillejä, jotka heikentävät hermosolujen toimintaa ja aiheuttavat hermoston tulehduksen.Nämä patologiset prosessit liittyvät kognitiiviseen heikkenemiseen ja muistin heikkenemiseen Alzheimerin taudissa, neurodegeneratiivisessa häiriössä, jolle on tunnusomaista etenevä dementia.Siksi tasapaino Aβ:n hyödyllisten ja haitallisten vaikutusten välillä on ratkaisevan tärkeää aivojen terveyden ylläpitämisessä ja hermoston rappeutumisen estämisessä.
3. Raudan vienti: Ap 1-42:n on osoitettu osallistuvan raudan homeostaasin säätelyyn aivoissa.Rauta on olennainen alkuaine monissa biologisissa prosesseissa, mutta ylimääräinen rauta voi myös aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja hermoston rappeutumista.Ap 1-42 voi sitoutua rautaan ja helpottaa sen vientiä hermosoluista ferroportiinin, transmembraanisen raudankuljettajan, kautta.Tämä voi auttaa estämään raudan kertymistä ja myrkyllisyyttä aivoissa, koska ylimääräinen rauta voi aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja hermoston rappeutumista.Duce et ai.(Cell, 2010) raportoi, että Ap 1-42 sitoutui ferroportiiniin ja lisäsi sen ilmentymistä ja aktiivisuutta hermosoluissa, mikä johti alentuneisiin solunsisäisiin rautatasoihin.He osoittivat myös, että Ap 1-42 vähensi hepsidiinin, ferroportiinia inhiboivan hormonin, ilmentymistä astrosyyteissä, mikä edelleen tehosti raudan vientiä neuroneista.Rautaan sitoutunut Aβ voi kuitenkin myös tulla alttiimmaksi aggregoitumiselle ja kerrostumiselle solunulkoisessa tilassa, jolloin muodostuu amyloidiplakkeja.Ayton et ai.(Journal of Biological Chemistry, 2015) raportoi, että rauta edisti Aβ-oligomeerien ja fibrillien muodostumista in vitro ja in vivo.He osoittivat myös, että raudan kelataatio vähensi Ap-aggregaatiota ja kerrostumista siirtogeenisissä hiirissä.Siksi tasapaino Ap 1-42:n suotuisten ja haitallisten vaikutusten välillä raudan homeostaasiin on ratkaisevan tärkeä aivojen terveyden ylläpitämiseksi ja hermoston rappeutumisen estämiseksi.
Olemme polypeptidien valmistaja Kiinassa, jolla on usean vuoden kypsä kokemus polypeptidien tuotannosta.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd. on ammattimainen polypeptidiraaka-aineiden valmistaja, joka voi toimittaa kymmeniä tuhansia polypeptidiraaka-aineita ja voidaan myös räätälöidä tarpeiden mukaan.Polypeptidituotteiden laatu on erinomaista ja puhtaus voi olla jopa 98 %, minkä käyttäjät ympäri maailmaa ovat tunnustaneet. Tervetuloa kuulemaan meitä.
