Cagrilintide on synteettinen peptidi, joka jäljittelee amyliinin, haiman erittämän hormonin, joka säätelee verensokeria ja ruokahalua, toimintaa.Se koostuu 38 aminohaposta ja sisältää disulfidisidoksen.Cagrilintide sitoutuu sekä amyliinireseptoreihin (AMYR) että kalsitoniinireseptoreihin (CTR), jotka ovat G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita, jotka ilmentyvät eri kudoksissa, kuten aivoissa, haimassa ja luussa.Aktivoimalla näitä reseptoreita kagrilintidi voi vähentää ruoan saantia, alentaa verensokeritasoja ja lisätä energiankulutusta.Cagrilintidea on tutkittu mahdollisena hoitona liikalihavuudelle, aineenvaihduntahäiriölle, jolle on tunnusomaista liiallinen rasvakudos ja lisääntynyt diabeteksen, sydän- ja verisuonitautien ja syövän riski.Cagrilintide on osoittanut lupaavia tuloksia eläintutkimuksissa ja kliinisissä kokeissa, jotka osoittavat merkittävää painonpudotusta ja parantunutta glykeemistä hallintaa lihavilla potilailla, joilla on tai ei ole tyypin 2 diabetesta.
Kuva 1. AMY3R:ään sitoutuneen kagrilintidin (23) homologiamalli.(A) 23:n (sininen) N-terminaalinen osa muodostuu amfipaattisesta a-kierteestä, joka on syvälle haudattu AMY3R:n TM-alueeseen, kun taas C-terminaalisen osan ennustetaan omaksuvan laajennetun konformaation, joka sitoo solunulkoisen osan. reseptori.(29,30) 23:n N-päähän kiinnittynyt rasvahappo, proliinitähteet (jotka minimoivat fibrillaatiota) ja C-terminaalinen amidi (välttämätön reseptorin sitoutumiselle) on korostettu tikkuesityksessä.AMY3R muodostuu CTR:stä (harmaa), joka on sitoutunut RAMP3:een (reseptoriaktiivisuutta modifioiva proteiini 3; oranssi).Rakennemalli luotiin käyttämällä seuraavia templaattirakenteita: CGRP:n monimutkainen rakenne (kalsitoniinireseptorin kaltainen reseptori; pdb-koodi 6E3Y) ja 23-rungon apokiderakenne (pdb-koodi 7BG0).(B) Suurenna 23:sta korostaen N-terminaalista disulfidisidosta, sisäistä suolasiltaa tähteiden 14 ja 17 välillä, "leusiinivetoketjua" ja sisäistä vetysidosta tähteiden 4 ja 11 välillä. (muokattu julkaisusta Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 August 12;64(15):11183-11194.)
Jotkut kagrilintidin biologisista sovelluksista ovat:
Cagrilintide voi moduloida neuronien toimintaa hypotalamuksessa, aivoalueella, joka säätelee ruokahalua ja energiatasapainoa (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide voi estää nälkää kiihottavien oreksigeenisten hermosolujen laukeamisen ja aktivoida anoreksigeenisiä hermosoluja, jotka tukahduttavat nälkää.Esimerkiksi kagrilintidi voi vähentää neuropeptidi Y:n (NPY) ja agoutiin liittyvän peptidin (AgRP), kahden tehokkaan oreksigeenisen peptidin, ilmentymistä ja lisätä proopiomelanokortiinin (POMC) ja kokaiinin ja amfetamiinin säätelemän transkriptin (CART) ilmentymistä. anoreksigeeniset peptidit hypotalamuksen kaarevassa ytimessä (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide voi myös parantaa leptiinin, hormonin, joka ilmoittaa kehon energiatilanteesta, kyllästysvaikutusta.Leptiiniä erittää rasvakudos ja se sitoutuu hypotalamuksen hermosolujen leptiinireseptoreihin, inhiboi oreksigeenisiä hermosoluja ja aktivoi anoreksigeenisiä hermosoluja.Cagrilintide voi lisätä leptiinireseptorien herkkyyttä ja voimistaa leptiinin indusoimaa signaalinmuuntimen ja transkription 3 aktivaattorin (STAT3) aktivaatiota, transkriptiotekijää, joka välittää leptiinin vaikutuksia geeniekspressioon (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Nämä vaikutukset voivat vähentää ruoan saantia ja lisätä energiankulutusta, mikä johtaa painonpudotukseen.
Kuva 2. Ruoan saanti rotilla Cagrilintide 23:n ihonalaisen annon jälkeen. (muokattu julkaisuista Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 August 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide voi säädellä insuliinin ja glukagonin, kahden veren glukoosipitoisuutta säätelevän hormonin, eritystä.Cagrilintide voi estää glukagonin erittymistä haiman alfasoluista, mikä estää maksan liiallisen glukoosin tuotannon.Glukagoni on hormoni, joka stimuloi glykogeenin hajoamista ja glukoosin synteesiä maksassa, mikä nostaa verensokeritasoja.Cagrilintide voi tukahduttaa glukagonin erittymistä sitoutumalla alfasolujen amyliinireseptoreihin ja kalsitoniinireseptoreihin, jotka ovat yhteydessä inhiboiviin G-proteiineihin, jotka vähentävät syklistä adenosiinimonofosfaattia (cAMP) ja kalsiumin sisäänvirtausta.Cagrilintide voi myös tehostaa insuliinin eritystä haiman beetasoluista, mikä lisää glukoosin ottoa lihaksissa ja rasvakudoksessa.Insuliini on hormoni, joka edistää glukoosin varastoitumista glykogeeninä maksaan ja lihaksiin sekä glukoosin muuttumista rasvahapoiksi rasvakudoksessa, mikä alentaa veren glukoosipitoisuutta.Cagrilintide voi tehostaa insuliinin eritystä sitoutumalla beetasolujen amyliinireseptoreihin ja kalsitoniinireseptoreihin, jotka ovat kytkettynä stimuloiviin G-proteiineihin, jotka lisäävät cAMP-tasoja ja kalsiumin sisäänvirtausta.Nämä vaikutukset voivat alentaa verensokeritasoja ja parantaa insuliiniherkkyyttä, mikä voi ehkäistä tai hoitaa tyypin 2 diabetesta (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et ai., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide voi myös vaikuttaa osteoblastien ja osteoklastien toimintaan, kahdentyyppisiin soluihin, jotka osallistuvat luun muodostumiseen ja resorptioon.Osteoblastit vastaavat uuden luumatriisin tuottamisesta, kun taas osteoklastit vastaavat vanhan luumatriisin hajoamisesta.Osteoblastien ja osteoklastien välinen tasapaino määrää luun massan ja lujuuden.Cagrilintide voi stimuloida osteoblastien erilaistumista ja aktiivisuutta, mikä lisää luun muodostumista.Kagrilintidi voi sitoutua osteoblastien amyliinireseptoreihin ja kalsitoniinireseptoreihin, jotka aktivoivat solunsisäisiä signalointireittejä, jotka edistävät osteoblastien lisääntymistä, eloonjäämistä ja matriksisynteesiä (Cornish et ai., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintidi voi myös lisätä osteokalsiinin, osteoblastien kypsymisen ja toiminnan merkkiaineen, ilmentymistä (Cornish et ai., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide voi myös estää osteoklastien erilaistumista ja aktiivisuutta, mikä vähentää luun resorptiota.Kagrilintidi voi sitoutua osteoklastien esiasteiden amyliinireseptoreihin ja kalsitoniinireseptoreihin, jotka estävät niiden fuusioitumisen kypsiksi osteoklasteiksi (Cornish et al., 2015).Cagrilintide voi myös vähentää tartraattiresistentin happaman fosfataasin (TRAP), joka on osteoklastien aktiivisuuden ja luun resorption merkkiaine, ilmentymistä (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Nämä vaikutukset voivat parantaa luun mineraalitiheyttä ja ehkäistä tai hoitaa osteoporoosia, tilaa, jolle on ominaista alhainen luumassa ja lisääntynyt murtumariski (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
