API-lääkepeptidi Linaklotidi: pilleri suoliston helpottamiseksi ja mukavuuden parantamiseksi

Linaklotidi on syklinen peptidi, joka koostuu 14 aminohaposta, joista kolme on kysteiinejä, jotka muodostavat disulfidisidoksia.Linaklotidi on rakenteellisesti sukua endogeenisille peptideille guanyliinille ja uroguanyliinille, jotka ovat guanylaattisyklaasi C (GC-C) -reseptorin luonnollisia ligandeja.GC-C-reseptori ekspressoituu suoliston epiteelisolujen luminaalisella pinnalla, missä se säätelee nesteen eritystä ja suoliston motiliteettia.Linaklotidi sitoutuu GC-C-reseptoriin suurella affiniteetilla ja spesifisyydellä ja aktivoi sen nostamalla syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) solunsisäisiä tasoja.cGMP on toinen sanansaattaja, joka välittää erilaisia ​​soluvasteita, kuten kloridin ja bikarbonaatin eritystä, sileän lihaksen rentoutumista ja kivun modulaatiota.Linaklotidi vaikuttaa paikallisesti maha-suolikanavassa, eikä läpäise veri-aivoestettä tai vaikuta keskushermostoon.Linaklotidi tuottaa myös aktiivista metaboliittia, MM-419447:ää, jolla on samanlaiset farmakologiset ominaisuudet kuin linaklotidilla.Sekä linaklotidi että sen metaboliitti ovat resistenttejä suoliston entsyymien aiheuttamalle proteolyyttiselle hajotukselle, ja ne eliminoituvat pääasiassa muuttumattomina ulosteen mukana (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Aktivoimalla GC-C-reseptoria linaklotidi lisää nesteen erittymistä suolen onteloon, mikä pehmentää ulostetta ja helpottaa suolen toimintaa.Linaklotidi vähentää myös sisäelinten yliherkkyyttä ja tulehdusta, jotka liittyvät ärtyvän suolen oireyhtymään (IBS) ja muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin.Linaklotidi moduloi enteerisen hermoston ja paksusuolen nosiseptoreiden toimintaa, jotka ovat sensorisia hermosoluja, jotka välittävät kipusignaaleja suolistosta aivoihin.Linaklotidi vähentää kipuun liittyvien geenien, kuten substanssi P:n ja kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin (CGRP) ilmentymistä ja lisää analgesiaa välittävien opioidireseptorien ilmentymistä.Linaklotidi vähentää myös tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten interleukiini-1 beetan (IL-1β) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) vapautumista ja lisää anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini-10:n (IL). -10) ja transformoiva kasvutekijä beeta (TGF-p).Nämä linaklotidin vaikutukset parantavat ummetuksen ja vatsakivun oireita potilailla, joilla on IBS tai krooninen ummetus (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Linaklotidin on osoitettu olevan tehokas ja hyvin siedetty useissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa on ollut CC- tai IBS-C-potilaita.Näissä tutkimuksissa linaklotidi paransi suolen toimintaa, kuten ulosteiden tiheyttä, johdonmukaisuutta ja täydellisyyttä;vähentynyt vatsakipu ja epämukavuus;ja parantunut elämänlaatu ja potilastyytyväisyys.Linaklotidilla oli myös suotuisa turvallisuusprofiili, ja ripuli oli yleisin haittatapahtuma.Ripulin ilmaantuvuus oli annoksesta riippuvaista ja yleensä lievästä kohtalaiseen.Muut haittatapahtumat olivat yleensä samanlaisia ​​kuin lumelääke tai esiintyivät harvoin.Linaklotidihoidon ei katsottu johtuvan vakavista haittatapahtumista tai kuolemantapauksista (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).